31 Mar Sperimentazione clinica: GCP – Good Clinical Practice

Questo testo cerca di fare chiarezza e di spiegare il significato delle Good Practice più importanti nell’ambito della ricerca clinica ovvero le GCP (Good Clinical Practice) che hanno segnato una svolta decisiva nella conduzione delle Sperimentazioni Cliniche sull’uomo.

Ripercorreremo la storia di come si è giunti alle GCP, le generalità, i principi che stanno alla base delle norme e vedremo quali sono le implicazioni in Italia e come le norme sono state recepite a livello giuridico.

La Storia

È’ fondamentale prendere visione del percorso attraverso il quale il fondamento bioetico della ricerca clinica, cioè la tutela del soggetto, si sia consolidato negli anni fino ad assumere l’attuale significato.

Non mancano infatti nella storia episodi di sperimentazioni condotte sull’uomo lesive dei diritti umani o condotte senza il rispetto dei valori etici. La nascita stessa del concetto di bioetica la si può ricercare alla fine del secondo conflitto mondiale, il mondo apprende gli orrori e le atrocità dei campi di concentramento nazisti ed emerge chiaramente la necessità di una svolta per quanto riguarda la tutela del soggetto.

Di qui tale concetto si origina e si rafforza nel tempo attraverso una serie di documenti, riguardanti i principi etici e scientifici in campo biomedico, ed, in tempi più recenti, attraverso normative e linee guida internazionali sulla sperimentazione clinica.

In figura 1 è riportata la linea temporale con le tappe fondamentali nella storia della bioetica (1-3).

Figura 1. Le tappe fondamentali nella storia della bioetica

Codice di Norimberga (1947)

Il Codice di Norimberga (4, 5) nasce dalle carte del processo che si è svolto nell’omonima città tedesca al termine della seconda guerra mondiale contro i crimini dei medici nazisti che nei campi di sterminio avevano perpetrato torture e atroci esperimenti. Il Codice per primo delinea chiaramente le differenze tra sperimentazione condotta lecitamente e tortura, ed è il primo documento internazionale che tratta ufficialmente la questione del consenso che segna le basi del concetto di «consenso informato», ovvero di un consenso fornito in piena consapevolezza delle implicazioni di quello a cui ci si sta per sottoporre).

Dichiarazione di Ginevra (World Medical Association, 1948; ultima revisione 2006)

Nel 1948 a Ginevra l’Assemblea della World Medical Association adotta un’importante dichiarazione (6) che ha come intento quello di ridare umanità alla medicina dopo gli orrori del nazismo in Germania. Il documento è pensato come una revisione del ben noto Giuramento di Ippocrate del IV secolo a.C., che viene rivisto in base alla più moderna situazione storica. La Dichiarazione di Ginevra è stata successivamente emendata nel corso degli anni e l’ultima versione rivista è quella del 2006.

Dichiarazione universale dei diritti umani (ONU, 1948)

Il 10 dicembre 1948, l’Assemblea Generale delle Nazioni Unite approvò e proclamò la Dichiarazione Universale dei Diritti Umani (7), il cui testo sancisce i diritti individuali, civili, politici, economici, sociali, culturali di ogni persona. Tra i diritti individuali si colloca l’articolo 5 che recita quanto segue: “Nessun individuo potrà essere sottoposto a tortura o a trattamento o a punizione crudeli, inumani o degradanti.”

Codice Internazionale di Etica Medica (World Medical Association, 1949; ultima revisione 1983) (8)

“Un medico dovrà agire solo nell’interesse del paziente quando fornisca una cura medica che possa avere l’effetto di indebolire lo stato fisico e mentale del paziente”.

Dichiarazione di Helsinki (World Medical Association 1964; ultima revisione Fortaleza, ottobre 2013)

La World Medical Association ha elaborato la Dichiarazione di Helsinki (9, 10) come dichiarazione di principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani, essa è considerata la pietra angolare dell’etica della ricerca umana, nel corso degli anni ha subito diverse revisioni e aggiornamenti, la più recente è avvenuta a Fortaleza (Brasile) nell’ottobre 2013.

Rapporto Belmont (United States Department of Health and Human Services, 1979)

Il Rapporto Belmont (11) intitolato “Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research” è un documento importante nella storia dell’etica medica, redatto dallo United States Department of Health and Human Services, il rapporto tratta i principi etici e le linee guida per la protezione dei soggetti nella ricerca.

I tre fondamentali principi etici per l’uso dei soggetti umani in una ricerca sono il principio di autonomia, di beneficialità e di giustizia.

Questi principi rimangono la base per le regole del Human and Health Service Department, riguardanti la protezione dei soggetti umani. Attualmente il Rapporto Belmont continua ad essere una referenza essenziale per il comitato di revisione istituzionale (IRBs) che riesamina le proposte di ricerca sostenute dal HHS o che coinvolgono soggetti umani, al fine di garantire che la ricerca risponda alle fondamenti etici del regolamento.

Dichiarazione di Lisbona sui diritti dei pazienti (World Medical Association, 1981; ultima revisione 2015)

Il rapporto tra i medici, i pazienti e le loro associazioni in generale ha subito cambiamenti significativi negli ultimi tempi. Mentre un medico deve sempre agire secondo la sua coscienza, e sempre nel miglior interesse del paziente, deve essere fatto eguale sforzo per garantire i diritti e l’autonomia del paziente. La Dichiarazione di Lisbona (12) rappresenta alcuni dei principali diritti del paziente che la professione medica sostiene e promuove. I medici e altri soggetti od organismi coinvolti nella fornitura di assistenza sanitaria hanno una responsabilità congiunta di riconoscere e difendere questi diritti; ogni volta che la legislazione, l’azione del governo o di qualsiasi altra amministrazione o istituzione nega questi diritti, i medici dovrebbero perseguire i mezzi appropriati per garantirli o per ripristinarli.

Convenzione di Oviedo (Consiglio d’Europa 1997)

La convenzione di Oviedo (13), titolo completo: “Convenzione per la protezione dei Diritti dell’Uomo e della dignità dell’essere umano nei confronti dell’applicazioni della biologia e della medicina: Convenzione sui Diritti dell’Uomo e la biomedicina”, è il primo trattato internazionale sulla bioetica.

I principi e gli articoli fondamentali che costituiscono il documento definiscono come le applicazioni della biologia e della medicina devono proteggere l’essere umano nella sua dignità, identità, integrità e dei suoi altri diritti e libertà fondamentali; viene pertanto sottolineato il primato dell’essere umano, sono ribaditi gli obblighi professionali e di condotta dei medici nonché l’importanza del diritto all’informazione e del consenso informato.

ICH Topic E6 Guideline for Good Clinical Practice (1997)

Si rimanda alla sezione: GCP – Good Clinical Practice: ICH

Carta dei Diritti Fondamentali dell’Unione Europea (2000)

La Carta dei diritti fondamentali (14) riconosce una serie di diritti personali, civili, politici, economici e sociali dei cittadini e dei residenti dell’Unione Europea (UE).

Nel giugno 1999 il Consiglio europeo di Colonia ha ritenuto che fosse opportuno riunire in una Carta i diritti fondamentali riconosciuti a livello dell’Unione europea, per dare loro maggiore visibilità. I capi di Stato e di governo ambivano ad includere nella Carta i principi generali sanciti dalla Convenzione europea dei diritti dell’uomo del 1950 e quelli risultanti dalle tradizioni costituzionali comuni dei paesi dell’UE.

La Carta riunisce in un unico documento i diritti che prima erano dispersi in vari strumenti legislativi, quali le legislazioni nazionali e dell’UE, nonché le convenzioni internazionali del Consiglio d’Europa, delle Nazioni Unite (ONU) e dell’Organizzazione internazionale del lavoro (OIL). Grazie alla visibilità e alla chiarezza che la Carta conferisce ai diritti fondamentali, essa contribuisce a creare la certezza del diritto nell’UE.

La Carta contempla in sintesi i diritti fondamentali di dignità, libertà, uguaglianza, solidarietà cittadinanza e giustizia.

Nella tabella 1 sono riassunti i principi fondamentali dei documenti che hanno costituito le tappe fondamentali nella storia della bioetica.

GCP – Good Clinical Practice: Generalità e principi delle norme

ICH

La Conferenza internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano (ICH) (15) è un progetto che riunisce le autorità preposte alla regolamentazione dei farmaci in Europa, Giappone e USA ed esperti dell’industria farmaceutica per discutere gli aspetti tecnici e scientifici della registrazione dei prodotti farmaceutici.

Lo scopo della ICH è quello di ridurre o evitare la necessità di duplicare le prove effettuate durante la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci, raccomandando modi per raggiungere una maggiore armonizzazione nell’interpretazione ed applicazione delle linee guida tecniche e dei requisiti per la registrazione del prodotto.

L’armonizzazione dovrebbe portare a:

• un utilizzo più economico delle risorse umane, animali e materiali;
• favorire l’eliminazione di ritardi non necessari nella disponibilità di nuove medicine;
• mantenere la salvaguardia su qualità, sicurezza ed efficacia;
• creare vincoli per proteggere la salute pubblica.

Il principale esito della Conferenza sull’armonizzazione sono state le linee guida di Buona pratica clinica.

Nella struttura dell’ICH sono presenti dei Working groups che costituiscono un network importante per la stesura di linee guida aventi obiettivi differenti come Qualità, Sicurezza, Efficacia e argomenti multidisciplinari.

Nel documento E6 delle linee guida Efficacy Guidelines è presente il documento delle GCP (16).

Principi (ICH GCP, sezione 2)

Le GCP sono una serie di precisi requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare ai fini del disegno, conduzione, esecuzione, registrazione e analisi della sperimentazione clinica nonché delle comunicazioni in materia, atta a garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti nonché l’affidabilità e la robustezza dei dati sulla sperimentazione clinica.

L’aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con I principi della dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio clinico.

Le GCP hanno l’obiettivo di fornire uno standard comune a Unione Europea (UE), Giappone e Stati Uniti per facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie di queste aree geografiche, pertanto devono essere osservate ogniqualvolta si producano dati clinici da sottoporre alle autorità regolatorie.

I principi base sono di seguito riassunti:

• Gli studi clinici devono essere condotti in conformità ai principi etici che traggono la loro origine dalla Dichiarazione di Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative applicabili.
• Prima che uno studio abbia inizio, devono essere valutati rischi ed inconvenienti prevedibili rispetto al beneficio atteso sia per il singolo soggetto dello studio che per la società. Uno studio potrà essere iniziato e continuato solamente se i benefici previsti giustificano i rischi.
• I diritti, la sicurezza, e il benessere dei soggetti dello studio costituiscono le considerazioni più importanti e devono prevalere sugli interessi della scienza e della società.
• Le informazioni disponibili, non cliniche e cliniche, relative ad un prodotto in sperimentazione devono essere adeguate a supportare lo studio clinico proposto.
• Gli studi clinici devono essere scientificamente validi, e devono essere descritti in un protocollo chiaro e dettagliato.
• Lo studio deve essere condotto in conformità al protocollo che abbia preventivamente ricevuto approvazione/parere favorevole di una commissione di revisione dell’istituzione (IRB)/un comitato etico indipendente (IEC).
• Le cure mediche prestate e le decisioni di natura medica prese nell’interesse dei soggetti ricadranno sempre sotto la responsabilità di un medico qualificato oppure, se del caso, di un dentista qualificato.
• Tutti gli individui coinvolti nell’effettuazione di uno studio devono possedere l’istruzione, la preparazione e l’esperienza necessarie ad espletare le loro specifiche mansioni.
• Un consenso informato deve essere ottenuto liberamente fornito da ciascun soggetto prima della sua partecipazione allo studio.
• Ogni informazione relativa allo studio clinico deve essere registrata, trattata e conservata in modo tale da consentire un accurato resoconto, interpretazione e verifica.
• Deve essere garantita la riservatezza dei documenti che potrebbero identificare i soggetti, rispettando le regole di riservatezza e confidenzialità previste dalle disposizioni normative applicabili.
• I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti, e conservati nel rispetto delle Norme di Buona Fabbricazione (GMP) applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto prescritto dal protocollo approvato.
• Devono essere attuati sistemi con procedure che garantiscano la qualità di ogni singolo aspetto dello studio.

I principali attori a cui sono rivolte le GCP sono:

• Commissione di Revisione Dell’istituzione/Comitato Etico Indipendente (IRB/IEC).
• Sperimentatori.
• Promotori e Organizzazioni di Ricerca a Contratto (CRO)

Le linee guida definiscono puntualmente quali sono le responsabilità del Comitato Etico (ICH GCP, sezione 3), le funzioni e la composizione nonché le procedure e la gestione documentale.

Le linee guida inoltre stabiliscono rigorosamente le responsabilità degli sperimentatori (ICH GCP, sezione 4) e del personale idoneamente qualificato a cui vengono delegati i compiti, oltre all’aderenza a quanto riportato nel protocollo di studio lo sperimentatore deve porre particolare attenzione all’assistenza medica e al Consenso Informato dei soggetti coinvolti nello studio.

I promotori (ICH GCP, sezione 5) devono assicurare la qualità nella gestione dello studio, dei dati da esso derivanti e per ciò che concerne la conservazione della documentazione. Le GCP forniscono una guida su come redigere il Protocollo di studio (ICH GCP, sezione 6) e il Dossier per lo Sperimentatore, Investigator’s Brochure (ICH GCP, sezione 7). Il promotore deve seguire quanto riportato nelle linee guida in materia di presentazione della domanda di autorizzazione per uno studio clinico alle autorità regolatorie, deve garantire fornitura e gestione deli prodotto in Studio e deve inoltre adempiere agli obblighi relativi alla sicurezza e alla segnalazione degli eventi avversi. I promotori possono demandare alcuni o tutti i compiti e le funzioni a loro spettanti in materia di sperimentazione ad una CRO facendosi comunque carico della responsabilità finale per la qualità e l’integrità dei dati relativi alla sperimentazione stessa.

Le GCP forniscono inoltre una preziosa guida per quanto riguarda la gestione dei Documenti Essenziali (ICH GCP, sezione 8) per la conduzione di uno studio clinico durante tutte le fasi di svolgimento, dalla fase preliminare a dopo il completamento o l’Interruzione dello studio (17).

Il recepimento delle GCP in Italia

Le GCP In quanto tali non hanno potere vincolante, ma diventano obbligatorie solo quando recepite dalle autorità regolatorie dei singoli Stati partecipanti all’ICH. In Italia la loro applicazione è obbligatoria: le norme di GCP devono essere seguite scrupolosamente da tutte le parti coinvolte nelle sperimentazioni cliniche.

Le GCP clinica sono state per la prima volta recepite dalla legislazione italiana nel 1997 e successive direttive europee hanno rafforzato e precisato gli obblighi e le procedure di applicazione delle GCP nella sperimentazione clinica.

Di seguito in sintesi le principali normative di riferimento in Italia riguardanti le norme di buona pratica clinica:

– Decreto Ministeriale del 15 luglio 1997 (18), stabilisce che le GCP costituiscono le norme tecniche e procedurali di riferimento per l’effettuazione delle sperimentazioni cliniche e dei medicinali in Italia, e definisce le modalità di recepimento delle citate linee guida in relazione alle attività dei Comitati Etici che nell’esame delle domande di Approvazione delle sperimentazioni si devono attenere a quanto indicato nelle GCP.

– Decreto Legislativo del 24 giugno 2003, n. 211 (19), attua nell’ordinamento nazionale la Direttiva 2001/20/CE stabilisce all’articolo 1 che “tutte le fasi della sperimentazione clinica, inclusi gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza devono essere progettate, condotte e i loro esiti resi noti secondo i principi di buona pratica clinica”, sempre nel medesimo articolo è inoltre riportato: “I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità alle norme di buona pratica clinica non sono presi in considerazione ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio”.
Il decreto inoltre stabilisce (art. 15) la necessità di verifica dell’osservanza delle norme di buona pratica clinica da parte delle autorità regolatorie e l’apparato sanzionatorio (art. 22).

– Decreto Ministeriale del 12 maggio 2006 (20), stabilisce i requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali.

– Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200 (21) che attua direttiva 2005/28/CE stabilisce i principi di buona pratica clinica e le linee guida dettagliate conformi a tali principi.

– Il Decreto Ministeriale 15 novembre 2011 (22) stabilisce i requisiti minimi, di cui devono essere in possesso le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO), cui il promotore della sperimentazione ha affidato una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica.

Bibliografia

1. Petrini C. Bioetica, ambiente, rischio: evidenze, problematicità, documenti istituzionali nel mondo. Rubbettino Editore 2003.
2. Rothman DJ.Research, Human: Historical Aspects. Encyclopedia of Bioethics, Simon & Schuster Macmillan; revised edition 1995.
3. Tavani M, Picozzi M, Salvati G. Manuale di deontologia medica. Giuffrè editore 2007.
4. Codice di Norimberga (1947). http://www.hhs.gov/ohrp/archive/nurcode.html
5. Annas, George J, Michael A, Grodin. The Nazi Doctors and the Nuremberg Code. Oxford University Press Inc. 1992.
6. Dichiarazione di Ginevra (World Medical Association, 1948; ultima revisione 2006). http://www.wma.net/en/30publications/10policies/g1/index.html
7. Dichiarazione universale dei diritti umani (ONU, 1948). http://www.un.org/en/documents/udhr/
8. Codice Internazionale di Etica Medica (World Medical Association, 1949; ultima revisione 1983). http://www.wma.net/en/30publications/10policies/c8/ etica
9. Dichiarazione di Helsinki (World Medical Association 1964; ultima revisione Fortaleza, ottobre 2013). http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/
10. Dichiarazione di Helsinki della World Medical Association, Principi etici per la ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani. World Medical Association Evidence 2013; 5(10)
11. Rapporto Belmont (United States Department of Health and Human Services, 1979). http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.html
12. Dichiarazione di Lisbona sui diritti dei pazienti (World Medical Association, 1981; ultima revisione 2015). http://www.wma.net/en/30publications/10policies/l4/
13. Convenzione di Oviedo (Consiglio d’Europa 1997). http://www.iss.it/binary/coet/cont/ConvenzioneOviedo.pdf
14. Carta dei Diritti Fondamentali dell’Unione Europea (2000). http://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/?uri=uriserv:l33501
15. ICH – International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. http://www.ich.org/
16. ICH – Harmonised Tripartite Guideline Guideline For Good Clinical Practice E6(R1). http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R1_Guideline.pdf
17. Del Vecchio A, Filibeck U. Sperimentazione e registrazione dei radiofarmaci – Le Norme di Buona Pratica Clinica e le responsabilità dello sperimentatore. Springer-Verlag Italia 2013
18. Decreto Ministeriale del 15 luglio 1997 – Recepimento delle linee guida dell’Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali. http://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/1997/08/18/097A6330/sg
19. Decreto Legislativo del 24 giugno 2003, n. 211 – Attuazione della direttiva 2005/28/CE relativa ai principi e le linee guida dettagliate per la buona pratica clinica, ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché ai requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali. http://www.camera.it/parlam/leggi/deleghe/03211dl.htm
20. Decreto Ministeriale del 12 maggio 2006 – Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati Etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali. https://www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/sites/default/files/files_wysiwyg/files/Normativa/DM_12_Maggio_2006_CE.pdf
21. Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200 – Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali. http://www.camera.it/parlam/leggi/deleghe/07200dl.htm
22. Decreto Ministeriale 15 novembre 2011 – Definizione dei requisiti minimi per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) nell’ambito delle sperimentazioni cliniche di medicinali. http://www.agenzia
    farmaco.gov.it/sites/default/files/2011_11_15_dm_cro_0.pdf

(Tratto da: Bascarin C, Quadrio A. Sperimentazione clinica: GCP – Good Clinical Practice. In: Botta G, Mascilongo V (Eds). Manuale Pratico di Spermentazione Clinica. A cura della Società Italiana Attività Regolatorie, II Ed. Fidenza: Mattioli 1885; 2016: Cap. 2: pp.21-30).