05 Lug Giovani / 2016

Tutor: Prof. Felicetto Ferrara

5 Luglio 2016

Punti di discussione:

Premessa: Per molti quesiti si concorda sulla necessità di attendere i risultati del protocollo GIMEMA LAL1913 che potra’ chiarire punti ancora non definitivamente chiariti dalle evidenze scientifiche. Tuttavia, l’esperienza del gruppo anche nella gestione dei pazienti arruolati nel suddetto protocollo consente la discussione e la proposta di modifiche dell’attuale trattamento.

1. Fino a quale età è applicabile un protocollo pediatric-like full dose? Ovvero, chi sono gli adolescenti/young adults che possono trarre beneficio dagli schemi intensivi di derivazione pediatrica? E quindi, da quale età è consigliabile ridurre le dosi?

Il gruppo sulla base della letteratura ma soprattutto dell’esperienza personale, definisce l’intervallo di età 15-45 quello in cui la grande maggioranza dei pazienti riesce a ricevere dosi piene ai giusti intervalli di tempo. Oltre i 45 anni si registrano nell’esperienza di tutti frequenti tossicita’ epatiche da Asparaginasi ed extraematologiche (mucositi, renali) da methotrexate, nonché consistenti ritardi nel timing del trattamento. Inoltre, le alte dosi di steroidi aggravano l’immunodepressione e favoriscono complicanze (diabete) che nel più giovane hanno meno peso.

Ne consegue che oltre i 45 anni è consigliabile ridurre le dosi.

I farmaci maggiormente responsabili dell’aumento della tossicità sono: Asparaginasi, Metotrexate e Desametasone.

E’ ormai noto che l’impiego di Asparaginasi è irrinunciabile perché si associa a dati di sopravvivenza migliori, ma la dose di Peg Asp di 2500 mg/mq è risultata eccessiva (De Angelo ASH 2015). Si ritiene opportuna la dose di Peg-Asparaginasi a 2000 mg/mq tenendo come dose massima 3750 mg ed eventualmente ridurla a 1000 mg/mq oltre i 45 anni.

2. Intensità di dose

Sì rileva la difficoltà a rispettare i tempi delle terapie senza allungare gli intervalli fra i cicli. La compliance del paziente non è ottimale rispetto a quanto richiesto dal protocollo. Si attendono i risultati dello studio per sapere quali intervalli è indispensabile non allungare e in quali fasi del trattamento.

3. Quali accorgimenti prendere per ridurre il più possibile la tossicita’?

Si rileva la necessità di studiare bene le interazioni farmacologiche che possono indurre o aggravare le tossicita’ extraematologiche, in particolare quella epatica. Ad esempio gli antimicotici e gli antibiotici. In particolare sarebbe utile se il protocollo desse informazioni circa le terapie concomitanti nello sviluppo delle tossicità.

4. Quali comorbidita’ e in che misura richiedono un approccio personalizzato?

La comorbidita’ più frequente nell’adulto, ma che non esclude l’approccio intensivo é rappresentata dalla epatopatia cronica soprattutto HBV/HCV relata). Si concorda che può costituire un problema soprattutto nei cicli che prevedono la Asparaginasi. In tali casi si potrebbe ridurre la dose di Asparaginasi. Il protocollo in corso dovrebbe fornire informazioni anche su questo aspetto.

5. Trapianto Allogenico

Si concorda nel ritenere la MRD il parametro più importante a definire l’indicazione al trapianto allogenico in I remissione. Tale parametro, infatti, se positivo, é in grado di modificare la classe di rischio calcolata alla diagnosi. Sebbene non sia ancora chiaro il vantaggio in termini di sopravvivenza che il trapianto offre rispetto alla chemioterapia standard, per il momento si concorda sulla opportunità ad indicare il TMO allogenico in I remissione, come previsto dal protocollo LAL1913 a:

– pazienti VHR per caratteristiche di esordio

– tutti i pazienti MRD positivi dopo 3 cicli

Punti ancora non chiari:

– per ognuno dei parametri di rischio all’esordio, soprattutto se presente singolarmente, possiamo affermare che abbia lo stesso peso degli altri? Ad es. a parità di risposta ottenuta al trattamento, avere una LAL MLL+ pesa allo stesso modo di una LAL-T non cortical o di una LAL T con 101.000 globuli bianchi?

– Va ridimensionato il peso dei fattori di rischio tradizionalmente impiegati quando essi si combinano con una buona qualità di risposta?

6. Trapianto Autologo

Recentemente rivalutato dal gruppo francese. Il gruppo concorda unanimamente che nella LAL il trapianto autologo non ha un ruolo. In particolare appare superfluo al termine di un protocollo intensivo di ispirazione pediatrica.

L’ unica utilità della raccolta di cellule staminali periferiche è ravvisata nell’ avere un backup nei pazienti candidati all’allogenico. In tal caso però andrebbe fatta dopo avere documentato l’ottenimento di MRD negativa.

7. Nuovi farmaci/Farmaci biologici

Chemioterapia:   Nelarabina (indicazione dalla II recidiva)

Clofarabina-Ciclofosfamide

Ab monoclonali:

Inotuzumab.     Efficacia non duratura. Utile per bridge al TMO

Blinatumomab. Molto efficace soprattutto per migliorare la qualità della risposta.

Ipotesi di impiego nei pazienti che per tossicita’ devono interrompere la CHT.

Per Inotuzumab e Blinatumomab NECESSARI trials clinici

Rituximab. Efficacia documentata da diversi gruppi. Le LAL CD20 + sono il 20%. Può migliorare la qualità della risposta ma si sollevano perplessità nei pazienti che già ricevono trattamenti intensivi e che sono già sottoposti ad un rischio infettivo non trascurabile. Si potrebbe inserirlo nei consolidamento dei pazienti trattati in modo meno intensivo e che hanno ancora una MRD positiva.

8. Terapia della recidiva

Sì concorda sulla necessità di disporre di:

– protocollo nazionale delle recidive che tenga conto del fatto che in induzione vengono ormai impiegati tutti i farmaci tradizionalmente più attivi.

– Trials con nuovi farmaci

– Criteri condivisi di accesso ai nuovi farmaci che siano omogenei in tutti i centri e in tutte le regioni, in previsione della loro entrata in commercio (primo fra tutti Blinatumomab).